利用定位规则合成苯衍生物

在化工与药物生产活动中，经常需要合成一些多取代的苯衍生物。而这类分子的合成通常都与苯环亲电取代的定位规则有关，各个基团按什么样的次序引入苯环，引入过程中是否需要进行必要的官能团转换，都是值得斟酌的事儿。

在这里我们由易到难，来考查合成中的一些实例。其中部分示例使用了我们当前还比较陌生的反应，随着学习的逐渐推进，大家可能会有更深的体会。

例1：请由苯出发合成间硝基氯苯。

硝基与卤素原子，分别可以通过硝化与亲电卤代反应引入芳环。这里只需要稍微留意一下先后次序。

如果先做亲电卤代，从苯合成氯苯，再进行硝化，则由于卤素原子是特殊的吸电子邻对位定位基，最终主要产品将是邻硝基氯苯与对硝基氯苯，与合成要求不符：

因此我们只能颠倒次序，先进行硝化，制备出硝基苯。硝基刚好是间位定位基，接下来做卤代即可以大量生成目标分子：

例2：请由苯出发合成间乙基苯磺酸。

苯环上需要引入磺酸基、乙基两个基团。前者自然可以使用浓硫酸磺化，后者也很容易让我们联想到傅克烷基化反应。

如果先做傅克得到乙苯，乙基是个邻对位定位基，接下来磺化时无疑无法大量生成间位取代产物：

而反过来先磺化生成苯磺酸，看起来似乎磺酸基是个间位定位基，再来烷基化，乙基刚好可以进入磺酸基间位。但千万别忘了傅克反应对芳环上电子云密度有比较苛刻的要求，当前苯环上连接磺酸基这么一个较强的吸电子基，傅克反应实际上难以发生：

无论先上哪个基团都不成，看起来似乎有点儿山穷水尽的意思。但在合成中我们其实可以稍微灵活些，不同的基团间实际是可以相互转化的。比如目标分子中的乙基，在有机合成里其实很容易从乙酰基（-COMe）转化过来。在后面醛酮一章中我们会接触经典的Clemmenson还原反应，使用锌汞齐在酸性环境中可以把羰基还原成烷基：

也就是说，如果使用这个反应，目标分子其实可以来自于间乙酰基苯磺酸：

而看到间乙酰基苯磺酸，大家立马就能找到思路了：先通过傅克酰化引入乙酰基，乙酰基刚好是间位定位基，再磺化，两个基团都能就位。于是我们可以写出如下的整条合成路线：

注解

利用Clemmenson还原，将酰基与烷基联系起来，是合成中常见的一个技巧。尤其是涉及苯衍生物的合成，由于傅克烷基化容易发生重排、多取代等副反应，为了追求较高的产率，即便是制备烷基苯，我们也经常会使用先酰化再还原的手法。

例3：请由苯胺出发制备邻硝基苯胺。

本例看起来很简单，氨基恰好是个强给电子的邻对位定位基，似乎直接混酸硝化就能生成产品。但真这么做的话产率一般不会高。很重要的一个原因是由于氨基的强给电子能力，这导致苯胺的苯环上电子云密度特别高。一般电子云密度越高的地方越容易被氧化，考虑到混酸里硫酸、硝酸都具有比较强的氧化性，很可能我们希望的亲电取代还没发生，苯胺就已经被氧化掉了。

因此在合成时，我们需要尽力去避免这样的氧化反应的发生。怎样避免也有个挺常见也挺直白的做法：既然苯胺是由于环上电子云密度过高导致容易被氧化，我们只需要试着稍稍降低环上的电子云密度，它的抗氧化能力应该就会增强。实验室中为了达到这个效果，经常使用乙酰氯或者乙酸酐先把氨基转变成乙酰氨基（这个反应我们在后面羧酸衍生物、含氮化合物这两章中会详细介绍）：

乙酰苯胺相当于是我们在氨基旁侧又接上了一个吸电子的乙酰基。这首先会使氮原子上电子云密度有所下降，进而会使苯环上电子云密度也没有苯胺那么高，抗氧化能力大大增强，基本不会再为混酸所氧化了。当然，乙酰氨基整体上依然还是具有给电子效应的，依然也还是个邻对位定位基，定位性质上与氨基一般无二。

但由于乙酰氨基体积远大于氨基，这又导致了一个新问题。我们接下来如果直接进行硝化反应，受位阻的影响，硝基将主要进入乙酰氨基的对位，而不容易进入我们预期的邻位：

这个事儿看起来有点儿棘手。但合成里处理这种问题我们又有一个比较通用的手段：可以别着急硝化，先利用其它的亲电取代反应，在对位引入某个容易上去也容易下来的基团；接下来再硝化，这时由于对位已经被其它基团占据了，硝基无处可去，只能进入乙酰氨基邻位；最后，再设法去除对位的占据基团，合成目标就可以达到。这种在苯衍生物合成中常见的手法我们常称之为“占位”。而最适合进行对位占位的，是我们熟悉的磺酸基。通过浓硫酸磺化，磺酸基很容易上去，而只需要在稀酸性条件下水解，磺酸基也很容易从芳环上脱下来。能上能下，能屈能伸，磺酸基的这个特性很容易让我们写出如下的合成路线来：

当然稀酸水解脱除磺酸基后，我们还需要把之前的乙酰氨基恢复成氨基。这里一般碱性条件水解就行（酸酸衍生物一章中我们会详述酰胺这类分子的水解）。

注解

本例中的酰化保护氨基、磺酸基占据对位都是在合成中常见的技巧，大家一定需要掌握。

例4：请由苯胺合成间溴苯胺。

还是与苯胺有关，当前我们的目标是再引入一个溴原子——这当然需要利用亲电卤代反应。比较麻烦的是，这里氨基明显是邻对位定位基，直接溴代位置不对。即便我们采取前例的做法，把氨基转化成乙酰氨基，依然改变不了它的定位位置，同样也行不通。

因此这提示我们，需要对氨基进行性质转化，使其转变为吸电子的间位定位基才成。如何转化其实异常简单：苯胺这类有机胺类化合物的性质与无机氨相仿，也具有碱性（当然苯胺这样的芳胺碱性比无机氨要弱一些）。因此在较强的酸性环境下，苯胺的氨基可以接受一个质子，转变成铵正离子：

转成铵正离子后，氮原子上直接带了正电荷，必然不可能再向苯环那边推电子了。相反，这种正离子一般都是极强的吸电子基团，肯定是间位定位基，我们可以如愿进行卤代：

最后在碱性环境下，把铵正离子恢复成氨基结构，合成就此完成。整条路线大致如下：

注解

本例中的目标产物间溴苯胺，如果从苯出发制备其实更简单，有成本更低的手段。后面硝基化合物一章我们会接触相关的反应。

例5：请由邻甲氧基苯酚出发合成5-硝基-2-甲氧基苯酚（80版系统命名）/2-甲氧基-5-硝基苯酚（17版系统命名）。

本题只需要再引入硝基这一个基团，但直接硝化明显不太合适。注意到当前苯环上已有的羟基、甲氧基都是给电子的邻对位定位基，而且二者定位位置刚好不一致。这种情况下我们也知道，亲电反应的主要位置将由更强的给电子基决定（这里是羟基）。因此如果一上来就硝化，硝基将主要进入羟基的邻对位，而无法大量得到进入甲氧基对位的目标产品。

因此这暗示我们，还得对既有基团事先做一定的转化。一个比较容易想到的思路是：既然当前羟基给电子能力更强导致得不到目标产品，我们可以把羟基转变成一个给电子能力弱于甲氧基的新基团，接下来再硝化，硝基就可以就位。要让羟基做这种转变，合成里一个常见的方法其实也是酰化（与之前我们看到的苯胺的例子类似）——将羟基转变成酯基：

注意醇羟基酯化我们可以使用羧酸的酯化反应，但酚羟基不行，通常需要用到活性比羧酸更高的酰卤或者酸酐。这个反应我们在后面的醇酚醚一章将会接触。

转成酯基后，相当于羟基氧旁侧接了一个吸电子的酰基，整体给电子能力将明显弱于甲氧基了。我们接下来放心进行硝化，硝基可以进入预期位置：

最后还得把酯基恢复成羟基。这个反应我们也不陌生：酯水解就成。酯水解通常在碱性条件下进行，而酚羟基酸性不弱，此时会得到苯氧基负离子。最终还需要酸化使之恢复成酚羟基

整个合成路线如下图所示：

总之，苯衍生物的合成中，为了在苯环上引入新基团，我们经常会使用亲电取代反应。而大凡使用亲电取代，请一定注意定位规则，必要的时候需要对基团进行转化，改变它的给/吸电子能力。